McKagan nasceu na classe trabalhadora na região de Seattle, em 5 de fevereiro de 1964[1], o mais novo de oito filhos de Alice Marie e Elmer "Mac" McKagan. Após o divórcio de seus pais, sua mãe apoiou a família, tendo um emprego como datilógrafa. Ele foi ensinado como tocar baixo por seu irmão Bruce, desenvolveu suas habilidades jogando junto com os álbuns de 1999 do Prince e Damaged do Black Flag. Duff descreve Seattle como "uma grande cidade do Rock N' Roll com um hip no cenário underground".
Duff tocou, ao todo, em 31 bandas no underground de Seattle, incluindo bandas como Ten Minute Warning e uma banda de hard-core punk chamada The Fartz (os peidos). Aos 19 anos se mudou para o sul da Califórnia onde conheceu Slash e Steven Adler formando a banda Road Crew. A banda se separou mas eles manteriam o contato, o que originaria posteriormente o convite de Duff para os dois ingressarem no Guns N' Roses.
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